Durante décadas, Katalin Karikó insistiu em uma ideia que parecia, para muitos de seus colegas, pouco promissora: usar uma molécula frágil e passageira para ensinar as próprias células do corpo a produzir medicamentos. O RNA mensageiro — ou mRNA — era instável, difícil de manipular e, quando introduzido artificialmente no organismo, frequentemente despertava uma reação indesejada do sistema imunológico. A pesquisadora passou anos tentando resolver esse problema, mesmo quando perdeu financiamentos, foi rebaixada de cargo e ouviu que não tinha qualidade suficiente para seguir na carreira acadêmica. Quando a pandemia de Covid-19 chegou, em 2020, aquela pesquisa aparentemente marginal já continha uma das chaves para o desenvolvimento, em tempo recorde, de vacinas capazes de salvar milhões de vidas.
Uma mensagem dentro da célula
Para entender a dimensão da descoberta, é preciso voltar ao funcionamento básico das células. O DNA guarda grande parte das instruções genéticas necessárias à vida, mas não circula livremente pelo organismo distribuindo ordens. Entre o gene e a proteína existe um intermediário: o RNA mensageiro. Sua função é transportar temporariamente a informação genética que será lida pela maquinaria celular para produzir proteínas.
As proteínas estão envolvidas em praticamente todos os processos biológicos: formam estruturas, aceleram reações químicas, transmitem sinais e participam da defesa do organismo. Katalin Karikó percebeu, ainda no início de sua carreira, que o RNA mensageiro poderia ser usado como uma espécie de instrução temporária. Em vez de alterar permanentemente o DNA de uma pessoa, seria possível introduzir um RNA contendo a receita para produzir uma proteína específica durante determinado período.
A ideia tinha enorme potencial. Em princípio, uma mesma plataforma poderia ser adaptada para diferentes finalidades: estimular a produção de proteínas ausentes em determinadas doenças, preparar o sistema imunológico contra um agente infeccioso ou, no futuro, ajudar o organismo a reconhecer características específicas de tumores. Mas havia um obstáculo fundamental. O organismo não recebia o RNA sintético como uma simples mensagem.
Quando o corpo desconfia da mensagem
O sistema imunológico é especializado em reconhecer sinais de perigo. Vírus, por exemplo, utilizam diferentes tipos de RNA durante seu ciclo de reprodução, e as células desenvolveram mecanismos capazes de detectar moléculas que pareçam estranhas ou associadas a infecções. Assim, quando os pesquisadores introduziam RNA mensageiro produzido artificialmente, o organismo podia interpretá-lo como uma ameaça.
“A vacina que parecia ter surgido em tempo recorde era, na verdade, o resultado de décadas de pesquisa acumulada.”
O resultado era uma resposta inflamatória intensa, capaz de comprometer a eficácia e a segurança da estratégia. Em vez de simplesmente entrar nas células e orientar a produção de uma proteína, o RNA podia ser rapidamente atacado ou provocar uma reação imunológica excessiva. Era justamente esse impasse que tornava a tecnologia tão promissora quanto frustrante.
Katalin Karikó nasceu em 1955, em Szolnok, na Hungria, e começou a trabalhar com RNA ainda no início de sua carreira científica. Formou-se na Universidade de Szeged e concluiu o doutorado em bioquímica em 1982. Mais tarde, diante da perda de financiamento em seu laboratório, mudou-se com a família para os Estados Unidos, levando consigo pouco dinheiro e uma convicção científica que se mostraria muito mais resistente do que sua posição profissional.
Anos de insistência
Nos Estados Unidos, Katalin Karikó passou pela Temple University e, em 1989, chegou à Universidade da Pensilvânia. Ali, dedicou-se cada vez mais à ideia de transformar o RNA mensageiro em uma ferramenta terapêutica. A aposta, porém, não encontrava muitos entusiastas. O RNA era visto como uma molécula instável, difícil de transportar e pouco adequada para aplicações médicas.
Figura 1. Katalin Karikó no laboratório da Temple University, 1989 (Foto: Biblioteca Klebelsberg da Universidade de Szeged. Reprodução)
A pesquisadora enfrentou dificuldades para obter recursos e avançar na carreira acadêmica. Em determinado momento, foi rebaixada de cargo, mas continuou trabalhando no laboratório. Anos depois, lembraria que simplesmente seguiu em frente, como se nada tivesse acontecido. Sua persistência, contudo, não significava trabalhar sozinha para sempre.
No final dos anos 1990, um encontro aparentemente banal mudaria a trajetória da pesquisa. Katalin Karikó conheceu o imunologista Drew Weissman, também pesquisador da Universidade da Pensilvânia. Os dois tinham conhecimentos complementares: ela dominava a bioquímica do RNA; ele estudava o funcionamento do sistema imunológico e buscava novas estratégias para o desenvolvimento de vacinas.
O encontro que mudou a pesquisa
A parceria levou os dois cientistas diretamente ao principal problema da tecnologia. Se o RNA mensageiro poderia ensinar as células a fabricar uma proteína, como evitar que o sistema imunológico destruísse a mensagem antes que ela fosse compreendida?
Os experimentos mostravam que diferentes tipos de RNA podiam provocar respostas imunológicas muito distintas. Karikó e Weissman passaram anos investigando por que algumas moléculas eram reconhecidas como sinais de perigo enquanto outras conseguiam circular de maneira mais discreta pelo organismo.
A resposta estava em um detalhe químico aparentemente pequeno, mas biologicamente decisivo. O RNA não é apenas uma sequência abstrata de letras. Suas bases nucleosídicas podem apresentar modificações químicas, e essas diferenças ajudam as células a distinguir moléculas produzidas naturalmente pelo organismo de moléculas associadas a agentes invasores.
Em 2005, Karikó e Weissman publicaram um trabalho mostrando que a modificação de determinados nucleosídeos do RNA sintético podia reduzir drasticamente a resposta inflamatória desencadeada pelo organismo. Uma dessas modificações envolvia a substituição da uridina por uma versão modificada, a pseudouridina. A alteração ajudava o RNA a escapar de parte do sistema de vigilância imunológica e permitia uma produção mais eficiente da proteína desejada.
Uma pequena mudança, uma grande consequência
A descoberta não significava simplesmente trocar uma “letra” por outra, como às vezes se descreve de forma simplificada. O avanço estava na modificação química de componentes do RNA, alterando a maneira como essa molécula era reconhecida pelos sensores do sistema imunológico. Com isso, o RNA mensageiro sintético passou a provocar menos inflamação indesejada e, ao mesmo tempo, tornou-se mais eficiente para a produção de proteínas.
Karikó e Weissman descobriram que uma pequena modificação química podia mudar radicalmente a forma como o organismo respondia ao RNA sintético.
“Durante décadas, Karikó insistiu em uma molécula que muitos consideravam instável demais para mudar a medicina.”
O trabalho resolvia um dos principais obstáculos que haviam limitado, durante décadas, o uso terapêutico do RNA mensageiro. Em pesquisas posteriores, outras inovações — incluindo avanços na formulação e no transporte do RNA para dentro das células — ajudariam a transformar esse conhecimento básico em uma plataforma tecnológica capaz de gerar produtos médicos.
Na época, porém, o impacto da publicação de 2005 foi muito menor do que seus autores esperavam. A dupla imaginava que a descoberta despertaria imediatamente o interesse de empresas e pesquisadores. Não aconteceu. A pesquisa continuou relativamente distante dos grandes holofotes científicos, enquanto Katalin Karikó enfrentava novas dificuldades em sua trajetória profissional.
A ciência que demorou a ser ouvida
Em 2013, depois de anos na Universidade da Pensilvânia, a pesquisadora deixou a instituição e iniciou uma nova fase na empresa de biotecnologia BioNTech. A mudança aproximou sua pesquisa de um ambiente no qual a ideia de transformar o RNA mensageiro em produtos médicos era levada a sério.
O princípio, porém, permanecia o mesmo que a pesquisadora havia perseguido durante décadas: em vez de introduzir diretamente uma proteína no organismo, seria possível entregar às células as instruções para que elas próprias a produzissem. A plataforma de RNA mensageiro poderia, em teoria, ser rapidamente adaptada. Bastava modificar a sequência da mensagem de acordo com a proteína que se desejava produzir.
Figura 2. Katalin Karikó no laboratório de pesquisa da Universidade da Pensilvânia, 2005. (Foto: Biblioteca Klebelsberg da Universidade de Szeged. Reprodução)
Foi essa característica que se revelaria decisiva quando um novo coronavírus começou a se espalhar pelo mundo. Em janeiro de 2020, a sequência genética do SARS-CoV-2 foi disponibilizada publicamente. Cientistas puderam identificar uma das principais proteínas do vírus usadas como alvo para o desenvolvimento de vacinas: a proteína spike.
A partir daí, a lógica da plataforma permitia construir rapidamente uma sequência de mRNA contendo as instruções para produzir uma versão da proteína viral. O organismo, então, utilizaria temporariamente essa mensagem para fabricar a proteína e treinar o sistema imunológico a reconhecê-la, sem que fosse necessário introduzir o vírus capaz de causar a doença.
Quando a pandemia encontrou quarenta anos de pesquisa
A rapidez com que as vacinas de RNA mensageiro chegaram aos testes clínicos e, posteriormente, à população mundial não foi resultado de uma tecnologia criada do zero durante a pandemia. Ela foi possível porque décadas de pesquisas anteriores haviam construído os conhecimentos necessários sobre biologia molecular, imunologia, RNA sintético e sistemas de entrega, como as nanopartículas lipídicas que ajudam a transportar o mRNA para dentro das células.
A vacina que parecia ter surgido em tempo recorde era, na verdade, o resultado de décadas de pesquisa acumulada.
As descobertas de Karikó e Weissman resolveram uma parte essencial dessa história: como tornar o RNA mensageiro sintético mais tolerável e eficiente no organismo. Empresas como BioNTech e Moderna combinaram esse conhecimento com outras tecnologias e plataformas de desenvolvimento para produzir vacinas contra a Covid-19 em uma velocidade sem precedentes.
Em 2023, quase duas décadas depois da publicação que inicialmente despertou pouco interesse, Karikó e Weissman receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina. A Assembleia do Nobel reconheceu as descobertas sobre modificações de bases nucleosídicas que possibilitaram o desenvolvimento de vacinas eficazes de mRNA contra a Covid-19.
Muito além da Covid-19
A pandemia tornou a tecnologia conhecida do grande público, mas não encerrou sua história. O RNA mensageiro continua sendo investigado para outras doenças infecciosas e para diferentes aplicações terapêuticas. Uma das áreas mais promissoras é a oncologia, com pesquisas que buscam desenvolver vacinas personalizadas capazes de apresentar ao sistema imunológico características específicas de determinados tumores.
O princípio é semelhante: utilizar o RNA como uma mensagem temporária. A diferença está no conteúdo. Em vez de instruções relacionadas a uma proteína de um vírus, a sequência pode carregar informações sobre proteínas associadas às células tumorais, ajudando o sistema imunológico a reconhecê-las como alvos.
Os resultados dessas pesquisas ainda dependem de estudos clínicos e não significam que exista uma solução universal para o câncer. Mas mostram por que o trabalho de Katalin Karikó ultrapassou a pandemia. A transformação do RNA mensageiro em uma plataforma médica abriu possibilidades para desenvolver tratamentos e vacinas de maneira mais flexível, adaptando a mensagem genética ao problema que se deseja enfrentar.
A persistência por trás da descoberta
A história de Katalin Karikó também se tornou um símbolo de algo menos visível nos grandes anúncios científicos: descobertas transformadoras raramente seguem uma trajetória linear. Entre a ideia inicial e o reconhecimento do Nobel houve experiências fracassadas, falta de financiamento, perda de posição acadêmica e anos de trabalho em uma área que muitos consideravam pouco promissora.
Durante décadas, Karikó insistiu em uma molécula que muitos consideravam instável demais para mudar a medicina.
Talvez seja essa a dimensão mais reveladora de sua descoberta. A ciência que ajudou a enfrentar uma emergência sanitária global não nasceu da previsão de uma pandemia nem de uma corrida repentina por uma vacina. Nasceu da investigação persistente de uma pergunta básica: por que o corpo rejeita uma molécula de RNA produzida artificialmente e como podemos mudar isso?
Capa. Katalin Karikó durante discurso de agradecimento no Prêmio Nobel. (Foto: Clément Morin/ Nobel Prize Outreach. Reprodução)
